腸道被喻為人體的“第二大腦”，居住其中的腸道菌群，也與人體各器官有著緊密的交流，這種聯(lián)系被稱為“腸道-器官軸”。

 

近年來，研究表明腸道菌群與抑郁癥、帕金森以及阿爾茲海默癥等神經(jīng)系統(tǒng)與精神疾病存在關(guān)聯(lián)，使得腸-腦軸成為人體微生態(tài)研究中的熱門話題。

 

根據(jù)目前的腸-腦軸研究結(jié)果，腸道菌群與大腦的交流方式有三種：引起機體免疫反應、產(chǎn)生代謝產(chǎn)物進入體循環(huán)，或是直接刺激腸道神經(jīng)。這三種途徑都是通過間接的方式將腸道菌群產(chǎn)生的信號傳遞至大腦。

 

來自法國巴斯德研究所等機構(gòu)的科研團隊在《Science》期刊發(fā)表了題為《Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature》的研究論文。

 

據(jù)他們發(fā)現(xiàn)，大腦中的某些神經(jīng)元可以直接識別細菌細胞壁的成分，并做出調(diào)控行為，調(diào)節(jié)宿主的食欲與體溫。這項研究首次闡明了腸道菌群與大腦直接交流的途徑，腸道菌群也能“控制”大腦。

 

 

 

研究人員將目光聚焦到了核苷酸寡聚結(jié)構(gòu)域2（NOD2）。NOD2是一類可由多種細胞產(chǎn)生的模式識別受體。前期研究表明，NOD2與抑郁癥、精神分裂癥、帕金森等多種腦部疾病相關(guān)。

 

有趣的是，NOD2的編碼基因最早是作為克羅恩病的風險基因受到關(guān)注，預示著NOD2與腸道可能也存在一定的聯(lián)系。

 

細菌細胞壁的主要成分是肽聚糖，胞壁肽是肽聚糖的片段。當細菌在增殖或死亡的過程中，會釋放出胞壁肽。NOD2可特異性識別胞壁肽，這個過程產(chǎn)生的信號在宿主體內(nèi)起何作用，是否是維持生理穩(wěn)態(tài)所必須的？為了解答這些問題，研究人員進行了一系列的小鼠模型試驗。

 

 

圖 | NOD2在大腦中的表達區(qū)域

 

研究人員首先檢測了NOD2在小鼠腦部的表達情況。通過熒光標記與成像的方法，發(fā)現(xiàn)NOD2可以由多種細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達，但神經(jīng)元細胞僅在紋狀體、丘腦與下丘腦這部分特定的腦部區(qū)域表達NOD2。

 

 

圖 | 胞壁肽可由腸道轉(zhuǎn)運至大腦

 

腸道菌群產(chǎn)生的胞壁肽是否可以到達腦部呢？研究人員向小鼠腸道中移植帶有放射性標記的大腸桿菌，最后在小鼠的血液與腦部中均檢測到放射性信號，表明胞壁肽可借由循環(huán)系統(tǒng)，穿過腸屏障與血腦屏障進入腦部。

 

 

圖 | NOD2參與小鼠食欲、體重與體溫調(diào)控

 

腸道菌群釋放胞壁肽，到達腦部后被NOD2識別，這種信號通路有什么生理學功能呢？研究人員構(gòu)建了基因敲除小鼠，使小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GABA能神經(jīng)元不能產(chǎn)生NOD2。

 

結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌性小鼠的體重相比對照組有顯著增長，并且隨著年齡增長體重差異進一步擴大。此外，這些小鼠的食欲增加了，體溫控制與筑巢行為均發(fā)生變化，最終發(fā)展成為糖尿病表型，并且壽命縮短。說明了NOD2在神經(jīng)元中的表達與攝食、體溫調(diào)控等行為相關(guān)。

 

經(jīng)鑒定下丘腦是受NOD2與胞壁肽調(diào)控影響的主要腦部區(qū)域。下丘腦為內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中樞，與攝食、飲水、繁殖、體溫調(diào)節(jié)等機體活動關(guān)系密切。NOD2與胞壁肽的作用會使小鼠下丘腦區(qū)域的神經(jīng)元活性受到抑制，起到降低食欲的效果。

 

使用抗生素清除腸道菌群會降低小鼠體內(nèi)的胞壁肽濃度，影響實驗組小鼠的體重變化，表明了腸道菌群是體內(nèi)胞壁肽的主要來源。

 

 

 

這項研究證明了腸道菌群可通過產(chǎn)生胞壁肽，作用于下丘腦特定神經(jīng)元中的NOD2受體，直接抑制神經(jīng)元的活性，從而調(diào)控宿主的食欲與體溫。

 

腸道菌群可直接作用于重要的神經(jīng)中樞，這是腸-腦軸研究中的一個新突破，但研究中仍然存在著許多尚待解答的疑問。

 

首先，這條調(diào)控途徑存在的意義是什么，為何腸道菌群要調(diào)節(jié)宿主食欲呢？

 

研究人員推測這可能是一種由腸道菌群啟動的維持腸道穩(wěn)態(tài)的機制。當菌群大量繁殖或死亡時，胞壁肽過量積累，表明腸道內(nèi)可能出現(xiàn)了異常情況，大腦接收到信號后隨即采取減少食物攝入的方式進行調(diào)節(jié)。

 

這對本身在腸道內(nèi)定植的菌群保持其生態(tài)位是有益的。需要進一步對飲食、微生物組與代謝產(chǎn)物進行關(guān)聯(lián)研究，才能闡明這個問題。

 

其次，為何調(diào)控有性別與年齡的選擇性？

 

試驗中僅有雌性、年老的小鼠產(chǎn)生了顯著的體重與體溫變化。研究人員也對其他年輕或雄性小鼠的實驗數(shù)據(jù)進行了比對分析，但并未發(fā)現(xiàn)能解釋差異的因素。研究人員猜測可能是神經(jīng)元外的因素起的作用，例如雌性激素的水平差異。

 

這項研究讓人看到了腸道菌群直接調(diào)控神經(jīng)元活性的能力，這種方式會是個例嗎？是否還有其他類似的調(diào)控機制存在？這是研究人員目前最感興趣的問題，后續(xù)需要對更多模式識別受體的功能進行分析鑒定，可能會有新的發(fā)現(xiàn)。

 

當然，文中所提到的胞壁肽并不能直接當做肥胖或糖尿病的治療藥物使用，因為作為細菌細胞壁的部分，胞壁肽可能會引起機體的炎癥反應。

 

這項研究結(jié)合了神經(jīng)科學、免疫學以及微生物學，為腸道菌群及其代謝產(chǎn)物開發(fā)為肥胖或糖尿病臨床治療藥物提供了新思路。

 

參考文獻：

[1] Gabanyi, Ilana, et al. "Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature." Science 376.6590 (2022): eabj3986.

[2] Adamantidis, Antoine. "How the gut talks to the brain." Science 376.6590 (2022): 248-249.

[3] Schneider, Kai Markus, and Christoph A. Thaiss. "When the brain feels the bugs." Immunity 55.6 (2022): 976-978.

此文章來源 （中國科促會微生態(tài)專委會  李通）